基因治疗“剪刀手”的未来【星医疗】

基因治疗的临床应用具有划时代的意义，在过去几年中，基因编辑、基因治疗领域获得了更多的临床试验的成熟数据，证明了基因治疗在各种严重人类疾病中运用的有效性和安全性。

随着全球基因治疗临床在研项目的不断推进，越来越多的基因治疗产品成功上市，它们正在加速基因治疗的商业发展，不断扩充着基因治疗全球市场。

综合来看，全球基因治疗行业已经逐步跨入成长期，有望于未来几年迎来爆发增长。但基因治疗的临床应用仍然存在众多挑战，需要政府与行业等各方携手应对。

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基因治疗从理论走向现实

基因治疗（gene therapy），是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，达到治疗目的。基因治疗技术，是通过病毒载体、非病毒载体和具有遗传修饰载体的细胞，进行靶向基因治疗，还包括CAR-T细胞疗法和基因编辑技术，例如CRISPR-Cas9。

基因治疗是从蛋白质的上游——DNA入手，通过调控DNA来改变遗传信息传递，进而改变蛋白质的性状，实现从源头上治疗疾病。

但是，任何时候有异物进入人体，免疫系统都会攻击外来入侵者。因此患者被基因疗法修正的细胞也会受到免疫系统攻击，使得基因疗法的效果降低。免疫反应成了基因治疗的一大难题。另外，基因脱靶导致癌变的重大事故也会发生，一度使得基因治疗从高峰陷入低谷。

动脉网报道，2012年，荷兰UniQure公司的Glybera在欧盟审批上市，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症。同年，Jennifer Doudna以及华人科学家张锋发明了CRISPR/CAS9基因编辑技术，基因治疗技术上的一些瓶颈得到突破，有效性和安全性都有所提高，行业迎来新一轮的发展高潮。

随着病毒载体和基因编辑技术的成熟，基因治疗已经从理论变成了现实。2017年，Kymriah、Yescarta、Luxturna三大基因治疗药品的上市，宣告了基因治疗时代的到来。从事基因治疗研发的公司自2013年以来受到欧美资本市场的追捧，获得大量的VC投资，并有包括Bluebird Bio、Celladon、UniQure、Orchard等企业完成IPO上市。国内的大企业也开始深度布局基因治疗领域。

2018年，美国食品和药物管理局（FDA）局长Scott Gottlieb联合FDA旗下生物制品评估和研究中心（CBER）的主任Peter Marks，共同发布了关于促进安全有效细胞和基因治疗开发新政策的声明。基因治疗领域，在未来2-3年内，就有可能迎来爆发，罕见病患者也将迎来最终的解决方案。

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基因治疗企业吸金能力在增强

药渡咨询指出，基因治疗以及其他以基因转录和翻译为目标的方法（如干扰RNA）是疾病治疗的新兴手段，并且伴随着嵌合抗原受体CAR-T技术的出现开创了基于细胞和基于基因的医学治疗新时代。

据EvaluatePharma预测，细胞治疗、基因治疗以及核酸疗法的全球市场规模将以高达65%的年复合增长率迅速增长，自2017年的10亿美元增长至2024年的440亿美元。

细胞治疗、基因治疗和核酸疗法的市场规模趋势图

数据来源：BioPharmaDealmakers; EvaluatePharma, March 2019

随着基因治疗发展，基因治疗产品采用的载体安全性和有效性逐渐提升，陆续有多款基因治疗产品获批上市。目前，全球已有20多个基因治疗产品上市（其中2个产品目前已撤市），产品类型涉及寡核苷酸类、溶瘤病毒、CAR-T疗法、干细胞疗法以及其他基于细胞的基因疗法。

全球已上市基因治疗产品

注：上市基因产品仅标注药物首批国家或地区

数据来源：Shahryari A, etal. Front Genet. 2019，药渡咨询团队修改补充

动脉网通过全球医疗健康企业数据库的筛选，共找到99家和基因治疗相关的企业。其中，中国企业有14家，海外企业有85家。海外企业中，有15家是吉利德、辉瑞、诺华、GSK、新基药业、赛诺菲等大药企。因为这些大药企几乎都是通过收购、合作的方式完成基因治疗企业的布局。

中美两国在基因治疗领域有较明显的优势，美国在基因治疗、免疫治疗、基因编辑方面的水平位于世界前列，但中国在该领域的技术同样世界领先，基因治疗相关公司的数量位居前列。

但是，目前美国、欧洲已经有多款基因治疗相关的药物上市，中国大部分还处于临床研发阶段。虽然2003年深圳赛百诺公司获批的今又生是全球第一款基因治疗药物，但是临床应用也遇到了很大的困难。

基因治疗企业的产品管线都在临床前和临床研究阶段，很多都没有收入，并且医药研发拥有较长的投入和周期，但基因治疗企业吸金能力在增强。截至2019年2月，基因治疗企业过去20多年来的总融资金额达到了480.7亿美金。

特别是在2017年和2018年，市场交易活跃度和交易金额激增。此时基因治疗企业的技术趋向成熟，很多项目进入到临床Ⅱ/Ⅲ期，出现了多起大企业的并购事件。

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基因治疗应用的疾病领域

据药渡报道，随着基因编辑技术的发展，基因治疗的临床应用被广泛应用于多个疾病领域，在基因治疗领域，除了血液系统遗传疾病如地中海贫血、镰状细胞病、血友病，以及血液系统肿瘤等常见适应症外，近年来基因治疗的已经被应用到更广泛的疾病领域，主要包括心血管疾病、眼部疾病、神经系统疾病、代谢系统疾病、实体瘤等疾病领域。

基因治疗新疾病领域临床研发进展

心血管疾病领域

在心血管疾病领域，有许多罕见病通常与单个基因突变有关，且部分会以常染色体显性遗传方式传递。从上个世纪90年代开始，至今已有超过2/3的罕见心血管疾病找到其致病基因，某些单基因遗传性心血管疾病的精准治疗、精准预防和精准预后预测初见端倪。基因治疗一直是遗传性和获得性心血管疾病的潜在治疗手段。

眼部疾病

遗传性视网膜营养不良（Inherited retinal dystrophy，IRD）是一类罕见的眼科疾病，包括多个细分适应症，如无脉络膜症、视网膜色素变性、Leber遗传性视神经病变（LHON）等等。患者由于遗传基因缺陷导致视网膜的进行性退化，在人生的早期或中期就开始出现严重的不可逆视力丧失。目前，超过200个基因的缺陷与最常见的IRD相关。考虑到IRD大多数致病基因突变已经被确认，而且眼部在一定程度上属于“免疫赦免”部位，可以认为IRD是利用基因疗法治疗的理想疾病领域。

神经系统疾病

1）脑白质营养不良

脑白质营养不良（Leukodystrophy）又称脑白质病，是一组进行性遗传性神经鞘磷脂代谢性疾患，主要侵犯髓鞘代谢，导致髓鞘退化或畸形。

2）糖尿病周围神经病变

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病常见的慢性并发症之一，多发生于下肢的神经部位。糖尿病患者体内异常高的葡萄糖水平往往是有害的，可导致微血管受损，从而无法提供足够的营养物质到达神经细胞，故进一步使得后者受损。

代谢系统疾病

黏多糖贮积症（Mucopolysacchardosis，MPS），是因蛋白聚糖降解酶先天性缺陷所引起的蛋白聚糖分解代谢障碍。其特征是过多的寡聚糖堆积与排泄，属于溶酶体疾病。目前，MPS在临床上无特效治疗，只有对症和支持疗法。因酶缺陷的类型不同，预后不一。目前获批治疗MPS的药物全部为相关缺失酶的补充剂或替代剂。

实体瘤

与其他疾病领域一样，基因治疗技术用于治疗癌症正在迎来高潮。目前已有多款抗肿瘤的基因治疗产品上市，如CAR-T产品Kymriah®和Yescarta®，主要用于血液系统恶性肿瘤的治疗。

目前，联想之星在基因编辑和基因治疗领域投资了多家企业，涉及多个技术与疾病领域。

启函生物：启函生物是一个以基因技术为平台的生物医疗公司，由美国科学院和工程院双院院士、哈佛大学George Church教授和合成生物学家杨璐菡博士共同创立。启函生物致力于使用世界先进的基因编辑技术生产出可用于人体移植的安全有效的细胞、组织和器官，解决中国和世界器官移植供体严重短缺的问题。

广州瑞风生物：利用CRISPR等前沿技术，进行地中海贫血等罕见病基因疗法的开发。瑞风生物由基因行业成功的连续创业者梁峻彬博士和全球首位人类胚胎基因编辑的明星科学家黄军就教授共同创立。

Carmine Therapeutics：利用红细胞（RBC）大规模生产胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EV），作为基因治疗最关键的基因递送载体。团队由世界著名的科学家和经验丰富的企业家组成。

Exegenesis Bio：创新基因疗法研发公司，聚焦基因治疗药物研发及产业化，将针对中国及全球市场，研发及生产基因治疗Best in class及First in class的创新药物。

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基因治疗领域的挑战与解决方案

医药地理认为，基因治疗领域的迅速进展也带来了重大挑战。

多种基因引起的疾病治疗研究难度增加

FDA生物制品评估和研究中心（CBER）主任彼得·马克斯（Peter Marks）指出，基因治疗在解决由多种基因引起的疾病方面将比针对单一基因缺陷的疾病会面临更多的挑战。

在对病理生理学尚不了解或缺乏了解的领域，基因疗法面临的挑战将形成一个更大的开发计划，难度倍增，势必会更加昂贵。

一些生物技术公司已经在追求那些更加困难的多基因目标。帕金森病就是一个例子。Axovant和Voyager治疗剂公司正在开发用于这种神经退行性疾病基因疗法。

难以平衡的价格与需求

目前为止在西方国家获批上市的药物或治疗方案，最便宜的Yescarta也要37.3万美元，折合人民币250万元。即使对于美国的中产阶级而言，都是一笔难以承受的开销。

摆在基因治疗面前的，是价格与患者需求之间的不平衡。基因治疗的适应症往往以罕见病为主，这些疾病的患病人群本来就小，而基因治疗的研发过程却同样需要大量的资金投入。

如Spark Therapeutics在研发Glybera的过程中花费了大约2亿美元。产品的定价要能够在专利到期之前覆盖成本，并为公司带来一定的收入。而在目标人群小的情况下，每个患者需要分摊的研发成本就要相应增高。定价过高，又会打击患者的治疗意愿。

医疗支出的难题

在一些国家，医保机构愿意承担社会责任，但天价毕竟难以承受，并且政府政策层面“规则”还没有理顺。

如目前在CAR-T治疗的报销上，保险支付就出现了问题。CAR-T在美国上市已经有一年半，然而至今还没有确定保险报销细节。在CAR-T疗法的临床应用过程中，除了治疗本身的费用，还有很多其他的费用支出，包括人员的培训、相应的仪器设备和医院盈利额等多个方面。

保险承诺了为患者支付费用，但是医院却迟迟收不到款项。于是中间产生的损失就只能由医院来承担。据两家获得FDA批准CAR-T疗法上市的药企（吉利德和诺华）统计，目前美国约有130家医疗机构能够向患者提供CAR-T疗法，但只有累计不到2000名患者接受了这种治疗。

规模化生产

另一个紧迫而重要的问题是，需要找到如何将这种基于DNA的治疗可靠地实现规模化的切实可行途径。与小分子或生物制剂不同，基因疗法的制造仍在探索中。例如，用于在人类中提供这种治疗剂的病毒载体的供应短缺是开发人员要面对的一个障碍，基因治疗剂的制造可能并不容易。

长期安全性需谨慎监管

基因治疗产品是针对基因异常引起的疾病，可在相当短的时间内完成研究开发、基于较小规模临床试验数据，因此其长期安全性存在隐忧，需要制药商在初始治疗后对患者进行长期监测。

1999年．患有罕见的鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症的杰西·基辛格，在接受实验性基因治疗后去世。因此，作为监管机构对促进基因疗法研究开发的举措需要谨慎，即使仅针对少数患者的疾病。

动脉网指出，摆在基因治疗企业面前的，有三条解决途径。

选择自建

目前已有多家基因治疗的头部企业开始进行工业化厂房的修建工作。如诺华旗下的AveXis 于2019年2月宣布将扩建北卡罗来纳州的工厂，4月又宣布将收购科罗拉多州的一家制造工厂，用于生产其计划推出的Zolgensma（脊髓性肌萎缩的基因疗法）。

在整个行业缺乏第三方代工厂商的情况下，有很多企业选择了自建GMP车间，同时这也是多数初创企业未来的发展方向。

公司或者产品被大药企收购

事实上，辉瑞、诺华、罗氏等大药企们也都在积极向基因治疗行业布局。CAR-T的两家头部企业Juno Therapeutics和Kite Pharma就分别被新基制药和吉利德收入囊中。大药企在产品化方面更有经验，而且有充足的资金流用于维持项目进度和工业化研发。

第三方代工

如果基因治疗将在未来的一段时间内成为医疗健康行业的关注重心，那么为基因治疗服务的CMO行业一定也会随之增长。虽然缺乏标准化流程让CMO行业的起步步履维艰，但是挑战的同时也带来了更大的机遇。如果能够将基因治疗产品的工业化问题解决，那么这样的企业必然会迅速成长为前沿行业中的独角兽。

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